Comenzó a partir de los años 60 y 70 del siglo XV una introducción de esclavos negroafricanos que venían a llenar parcialmente el vacío dejado por los esclavos de la Europa del Este, cuyo flujo se cortó en gran medida con la caída de Constantinopla.
Estos esclavos alcanzaron los centros donde la demanda de estas personas había venido siendo fuerte, como Génova, Barcelona, Valencia, Granada, Málaga, Cádiz, Gibraleón, Ayamonte, Sevilla y Lisboa, convirtiéndose esta última ciudad en una verdadera metrópolis en la que los productos africanos compartían espacio con los asiáticos y del Norte de Europa, y en la que la población esclava llegó en el siglo XVI al 10 % del total, siguiéndola muy de cerca Málaga (10%) Ayamonte (8%) o Sevilla (7,4%). Si bien los portugueses dominaron los espacios geográficos en los que se capturaban los esclavos, ello no significa que no participaran en sus expediciones mercaderes y capitales de otras procedencias, especialmente andaluces, y también italianos.
De entre los motivos que sostenían la posibilidad de esclavizar a otra persona, se encontraba la "guerra justa", que se hacía contra el infiel y aquellos que no aceptasen la predicación del Evangelio.
Papas como Calixto III o Sixto IV refrendaron con sus bulas la esclavización de los distintos pueblos africanos por mano de los portugueses en el siglo XV. Pese a ello, a muchos contemporáneos quedaba claro que con esta actividad se espoleaban los enfrentamientos entre los pueblos africanos para conseguir mercancías y una posición preeminente en sus respectivos escenarios políticos, y se dudaba de la licitud de la esclavización de aquellos seres humanos, si bien durante buena parte de la Edad Moderna no se llegó a condenar explícitamente la trata.
La gran afluencia de esclavos de color negro en Andalucía se produjo aproximadamente entre 1470 y 1640, y conoció dos limitaciones fundamentales: la primera, la competencia con los precios pagados en América, mucho más altos, que hacían más atractivo enviar los esclavos hacia el Nuevo continente, tendencia afianzada ya en los años 30 y 40 del Quinientos. Y la segunda, la separación de Portugal de la Monarquía Hispánica en diciembre de 1640, que cortó buena parte de los flujos de entrada de esclavos negros, solo restaurados parcialmente después del Tratado de Lisboa de 1668, que puso fin a las hostilidades con la Monarquía Hispánica.